Грибное королевство поражено ужасной болезнью, известной как «Блорбы»! Принцесса Поганка созывает собрание, чтобы обсудить, какие действия необходимо предпринять, чтобы спасти своих граждан, и, конечно же, на нем присутствуют Марио и Луиджи. Баузер проваливает встречу, но снова терпит полное поражение. После того, как его выселяют из замка, он встречает сомнительного персонажа, который предлагает ему загадочный гриб, который, как он обещает, победит Марио раз и навсегда. Проглотив это, Баузер внезапно начинает поглощать все, что видит, включая всех жителей Грибного королевства и самих знаменитых братьев! Какие проблемы постигнут королевство в следующий раз?
Mario & Luigi: Bowser's Inside Story - третья игра в серии игр Mario & Luigi. Игроки одновременно управляют Марио и Луиджи на платформе с боковой прокруткой тела Баузера, а также управляют самим Королем Купа в нисходящем мире Грибного королевства. Как и в таких играх, как Earthbound, враги рассматриваются как настоящие враги, которых игроки могут избежать или попытаться нанести удар заранее. Настоящие сражения представляют собой комбинацию атак по пошаговому меню и рассчитанных по времени реакций на врагов во время битвы. Наблюдая за реакцией врага, вы можете предвидеть его атаку и избежать ее или контратаковать.
Как и в большинстве ролевых игр, игроки зарабатывают опыт, чтобы повысить уровень своих характеристик и стать сильнее в определенных атрибутах, таких как здоровье, сила, защита, скорость и... усы или рога (оба из которых означают удачу для разных персонажей). На каждом уровне игроки могут выбрать конкретную характеристику, к которой будут применяться бонусные очки, но если вы продолжаете применять бонусные очки к одной и той же характеристике, у вас будет меньше шансов получить высокие бонусные очки, чем больше вы ее применяете.