B-17: Fortress in the Sky предлагает игроку присоединиться к воздушной войне над Германией во время Второй мировой войны осенью 1944 года. B-17 Flying Fortress «Lucky 25» только что успешно завершил свою 24 миссию и теперь должен выполнить еще одну. еще, прежде чем вернуться домой. Обратный путь в Штаты будет долгим, так как сначала нужно выполнить 25 миссий над такими странами, как Франция, Нидерланды и Германия, управляя экипажем самолета.
В игру можно играть в двух режимах: «Новичок» (3 дополнительных бомбардировщика в резерве и автоматическое отслеживание самолетов противника) или «Ас» (2 дополнительных бомбардировщика в резерве, ручной обзор наводчика и больший урон). Перед каждой миссией командир проводит короткий брифинг, в котором объясняются цели, а также основные и второстепенные цели. На экранах отображается игровой процесс, а также область статуса (положение в Б-17, полученные повреждения, оставшиеся самолеты в резерве и карта штурмана, на которой показаны все цели и артиллерия).
Игроки контролируют различные позиции на самолете и должны выбирать правильный вид в зависимости от ситуации или приближающегося самолета, и все это показано от первого лица. Различные роли включают хвостового стрелка, стрелка шаровой турели, штурмана, радиста, бортинженера, левого поясного стрелка, правого поясного стрелка и бомбардира. При полете над зенитной артиллерией экран автоматически переключается на вид сверху вниз, где необходимо маневрировать B-17. Игрок также может участвовать в бомбардировке, во время которой необходимо выстроить в ряд и разнести на куски такие цели, как военные заводы, зенитные батареи, железнодорожные станции, лотки для подводных лодок, мосты, заводы, корабли и аэродромы.
По завершении миссий отображаются достигнутые цели, а также количество уничтоженных целей и врагов. Игроки также «награждаются» нацистской свастикой на борту B-17 за каждые два уничтоженных истребителя противника. Если цель уничтожена на 100%, игрок получает изображение бомбы. Немецкие самолеты включают Focke-Wulf 190A-1, Messerschmitt Bf 109G-6 и Messerschmitt Me 262 A-1a. Используются как обычные, так и сенсорные элементы управления.